他克莫司用藥指南——個性化治療的策略解讀
發布日期 ：
2023-11-27
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Tacrolimus

他克莫司用藥指南——個性化治療的策略解讀


他克莫司

他克莫司作為肝 、腎移植術後抗排斥反應的一線用藥 ，在臨床上得到了較好的治療效果。但由於其有效劑量下治療窗窄 ，藥代動力學 、生物利用度 、敏感度及耐受性的個體差異大 ，給予同樣劑量的他克莫司會出現不同的血藥濃度 ，從而導致肝腎功能損害 、惡心 、嘔吐及高血糖等不良反應 。國內外對他克莫司的合理用藥發布了相關指南 。慮到種族以及不同疾病間存在差異 ，本文對已有指南進行解讀 ，並結合我國最新發布的《藥物代謝酶和藥物作用靶點基因檢測技術指南( 試行) 》 ，歸納整理了適用於中國人群的他克莫司個體化用藥方法 ，以期為臨床他克莫司的合理使用提供幫助 。



個體遺傳差異對他克莫司用藥的影響



他克莫司體內血藥濃度易受多種因素影響 ，如種族 、遺傳差異 、性別 、年齡和病理生理狀態等 。其中 ，遺傳差異是導致個體差異的主要原因 。他克莫司在體內主要通過肝進行代謝 ，其血藥濃度與人體代謝酶的活性高度相關 。肝藥酶 CYP3A4及CYP3A5是他克莫司在肝中進行脫甲基代謝的主要酶類 ，其中 CYP3A5 的基因多態性與遺傳高度相關 ，存在顯著的種族差異 ，見表 1 。由於 CYP3A5 的基因多態性對他克莫司的血藥濃度具有顯著影響 ，世界各國均發布了基於藥物基因組學的他克莫司用藥指南 。
美國臨床藥物基因組學實施聯盟的指南建議: CYP3A5 慢代謝型患者推薦使用標準劑量的他克莫司 ，快代謝型和中代謝型患者推薦的起始劑量應增加至標準劑量的 1.5 ～ 2.0 倍 ，並通過治療藥物監測調整給藥劑量 。2011 年荷蘭藥物基因組學工作組也指出他克莫司的代謝和 CYP3A5 的基因多態性具有相關性 ，但並未給出具體的劑量調整建議 。2015 年我國發布的《藥物代謝酶和藥物作用靶點基因檢測技術指南( 試行) 》中也明確強調 CYP3A5 在他克莫司的代謝中具有重要作用 ，其活性降低可導致他克莫司的血藥濃度升高 ，不良反應增加 ，攜帶 CYP3A5* 3 / * 3 基因型的移植患者應減少他克莫司的用藥劑量 ，以避免發生藥物不良反應 。各國指南中基於 CYP3A5 基因型推薦的他克莫司起始劑量見表 2 。


他克莫司用藥指南——個性化治療的策略解讀


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上述指南均從藥物基因組學的角度提出了他克莫司劑量調整建議 ，為臨床合理 、安全地使用他克莫司提供了參考 。而治療藥物監測是目前臨床中檢測他克莫司合理用藥的另一個重要手段 ，國內外也製定了他克莫司治療藥物監測的相關指南 。


他克莫司的治療藥物監測




01


他克莫司藥代動力學特點

他克莫司口服後在胃腸道吸收不完全 ，且個體差異大 。有些患者口服後迅速吸收 ，在0.5 h可達最高血藥濃度 ，有些患者在1～3 h達峰 。生物利用度為5%～67% ，在肝移植患者中該藥平均生物利用度約為 21.8% ，腎移植患者中約為 20.1% 。他克莫司吸收後可廣泛分布在體內 ，在心 、肝 、腎等組織中血藥濃度較高 。他克莫司主要經肝代謝 ，目前發現至少有 9 種代謝產物 ，其中缺甲基組被認為是肝微粒體的主要代謝產物 ，其代謝後主要由膽汁經糞便排出體外 。

02


他克莫司使用方法

他克莫司作為免疫抑製劑用於器官移植時 ，一般推薦口服給藥 ，無法口服給藥時才考慮靜脈用藥 ，但應盡早( 一般 2～3 d 內) 轉為口服給藥 。從靜脈轉口服時 ，首次口服劑量應在停止靜脈用藥後 8～12 h 給予 。口服給藥時 ，建議空腹或至少餐前 1 h 或餐後 2～3 h 分 2 次服用( 早晚各 1 次)  ，以溫水送服最佳 。如必要 ，可將膠囊內容物懸浮於水 ，經鼻飼管給藥 。2010 年中華醫學會器官移植學分會製定的《他克莫司在臨床腎移植中的應用指南》和 2016 年《中國腎移植受者免疫抑製治療指南》均推薦他克莫司口服劑量為 0．05～0．25 mg /( kg·d) 。靜脈給藥時 ，總劑量推薦為 0.05～0.10 mg /( kg·d)  。2015 年《他克莫司在臨床肝移植中的應用指南》推薦他克莫司口服給藥劑量為 0．075～0．150 mg /( kg·d) ; 靜脈給藥時 ，總劑量推薦為 0．01 ～ 0．05 mg /( kg·d)  。具體用藥方式和劑量範圍見表 3 。但上述指南均未根據患者的代謝類型給出具體起始劑量 。


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03


 他克莫司的治療藥物監測與目標穀濃度

他克莫司的治療窗窄 ，其治療劑量接近於中毒劑量，不同個體的藥代動力學特征和生物利用度存在較大差異 ，因此必須監測他克莫司血藥濃度 ，並根據監測結果進行給藥劑量的調整，從而在一定時間內盡快達到目標血藥濃度 。目前 ，臨床上一般采用穀濃度( C0 ) 作為他克莫司治療藥物監測指標 ，並根據其進行個體化用藥劑量調整 。但由於他克莫司藥代動力學特征存在較大的個體差異 ，在某些情況下穀濃度與濃度-時間曲線下麵積之間的相關性較差 。
最新研究表明 ，相比於全血穀濃度 ，他克莫司和環孢素等鈣調磷酸酶抑製劑的細胞內藥物濃度與藥效相關性更為顯著 ，可作為新型治療藥物的監測指標 。但這一觀點仍缺乏相關指南支持 。國內外的相關指南對他克莫司血藥濃度的監測頻率和目標穀濃度的範圍給予相應的建議和規定 。如改善全球腎病預後組織( Kidney Disease Improving Global Outcomes ，KDIGO) 推出的《KDIGO 臨床實踐指南: 腎移植受者的診治》對於使用他克莫司作為免疫抑製劑的腎移植患者推薦監測他克莫司血藥濃度 ，且監測頻率至少應達到以下要求: 移植術後短期內隔日監測 ，直到達到目標濃度; 更改藥物或患者狀況出現變化可能影響血藥濃度時應立即測定; 出現腎功能下降提示有腎毒性或排斥反應時應立即測定; 建議使用服藥後 12 h 穀濃度作為他克莫司治療藥物監測指標 。
此外 ，中華醫學會器官移植學分會 2015 年製定的《他克莫司在臨床肝移植中的應用指南》和《中國兒童肝移植臨床診療指南》 、2010 年製定的《他克莫司在臨床腎移植中的應用指南》和 2016 年製定的《中國腎移植受者免疫抑製治療指南》均提出 ，應根據臨床需要確定治療藥物監測頻率 。同時也推薦給藥後 12 h 穀濃度作為他克莫司治療藥物監測指標 ，並建議在給藥前 0.5 h 內抽血 。不同器官移植患者的他克莫司治療藥物監測頻率和目標穀濃度見圖 1 、圖2 


他克莫司用藥指南——個性化治療的策略解讀



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個體化用藥建議



目前 ，國內臨床中他克莫司的用藥主要依托治療藥物監測技術 ，臨床醫師往往參考他克莫司用藥指南推薦的起始劑量範圍 ，結合臨床經驗選擇用藥劑量 ，再根據治療藥物監測結果不斷調整給藥劑量以達到目標血藥濃度 。這種傳統的用藥方式在臨床上存在一定滯後性 ，增加了發生不良反應的風險和治療成本 。因此 ，為彌補以往隻根據血藥濃度進行他克莫司給藥的不足 ，本研究解讀並分析上述指南 ，將藥物基因組學與治療藥物監測有機結合 ，整合歸納出適用於中國人群的他克莫司個體化用藥建議 。尊龍凱時提出的他克莫司個體化用藥方法可分為 2 個階段 ，包括起始劑量預測和維持劑量調整 。首先 ，使用他克莫司前 ，利用基因檢測技術確定 CYP3A5 基因分型以判斷患者的代謝類型 ，預測他克莫司的起始劑量; 然後 ，根據治療藥物監測的結果對用藥劑量進行個體化調整 。達到目標濃度後仍需定期進行治療藥物監測 ，以提高臨床療效 ，避免不良事件的發生 。他克莫司個體化用藥建議見圖 3


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尊龍凱時生物

他克莫司（化學發光）性能驗證方案



比對項目 ：他克莫司（FK506）
實驗方案 ：對比某進口品牌與尊龍凱時生物DF200i兩種方法學 ，驗證他克莫司檢測試劑盒的一致性與差異性的研究 。
實驗結果 ：樣本測值相關性R2=0.9743,滿足實驗要求 。


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他克莫司相關性分析



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【參考文獻】

［1］陳建良．淺述他克莫司在皮膚科的臨床應用［J］．中國實用醫藥 ，2013 ，8( 32) : 249-250．

［2］中華醫學會器官移植學分會．他克莫司在臨床肝移植中的應用指南［J］．中華器官移植雜誌 ，2010 ，31( 11) : 696-698．

［3］中華醫學會器官移植學分會腎移植學組．他克莫司在臨床腎移植中的應用指南［J］．中華器官移植雜誌 ，2010 ，31( 9) : 565-566．

［4］中華醫學會器官移植學分會．他克莫司在臨床肝移植中的應用指南［J］．實用器官移植電子雜誌 ，2015 ，3( 3) : 129-133．

［5］ Baughman ＲP ，Meyer KC ，Nathanson I ，et al． Monitoring of nonsteroidal immunosuppressive drugs in patients with lung disease and lung transplant recipients: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines［J］． Chest ，2012 ，142( 5) : e1S-e111S



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