抗癲癇藥物

癲癇反複發作對患者及其家庭乃至社會均造成很大危害 ，國際社會越來越關注癲癇患者生活質量的提高 ，明確提出 ：抗癲癇治療的目標應該是完全控製驚厥 ，無或僅有輕微不良反應 ，保持正常的生活方式 。目前癲癇最常用 、最重要的治療手段仍是藥物治療 ，抗癲癇藥物 (AED) 合理 、規範 、適時和正確的使用 ，癲癇患者的發作近60％可得到完全控製且停藥後無發作 。盡管經過一個多世紀的發展 ，AED 治療取得了長足的進步 ，但仍有不少問題值得關注 。本文綜述 AED 治療相關研究進展 ，重點介紹遺傳學研究對臨床抗癲癇治療的影響 、治療藥物監測 (TDM) 在臨床癲癇治療中的應用 。

遺傳因素對於癲癇藥物治療的影響一般可歸為藥動學和藥效學兩方麵 ：即影響藥物的吸收 、分布 、代謝和排泄 ；影響藥物和靶受體在細胞水平上的相互作用等 。
迄今發現的影響 AED 藥動學和藥效學的基因主要有 3 種類型 ：編碼 AED 轉運蛋白的基因 、編碼 AED 代謝酶的基因以及編碼 AED 作用靶受體的基因 。主要側重於研究這些基因在耐藥性中的作用，試圖闡明耐藥發生機製進而找出解決方法 ，以減少耐藥的發生 ，提高療效。
癲癇患者約 30% 存在多藥耐藥 。多藥耐藥最常指通過至少 3 種合適的 AED 足量足療程治療後癲癇症狀仍然存在 ，對此有兩種假說 ，即轉動蛋白過表達假說和藥物靶點假說 。轉動蛋白過表達假說認為 ，活動過度或過表達的轉運蛋白將 AED 從致癲癇組織中轉運出去 ，使組織中藥物濃度低於控製癲癇所需的濃度因而不能有效控製癲癇發作 。藥物靶點假說認為 ，由於 AED 作用的靶受體發生了結構或功能上的變化 ，導致其對 AED 的敏感性下降從而產生多藥耐藥 。慢性癲癇患者多個靶點發生了改變 ，對 AED 的敏感性下降 。遺傳學研究可以更好地了解產生 AED 抵抗的分子機製 ，從而開發更有效的新藥 。

治療藥物監測 (TDM）始於 20 世紀 60 年代 ，流程見圖 1 。其通過測定體液中藥物濃度 ，運用藥動學和臨床藥理學原理 ，借助計算機專業軟件 ，擬合各種數學模型求出藥動學參數 ；根據患者臨床特點設計個體化給藥方案 ( 包括給藥劑量 、途徑 、間隔及療程等 ) ，指導臨床個體化藥物治療 ，達到療效最大而毒副作用最小 ，患者獲益最大而風險最小的目的 。TDM 出現之前 ，欲製定合理給藥方案隻能根據臨床經驗來調整 AED 的劑量 ，其起效慢且發作及中毒風險高 。在癲癇患者治療中應用 TDM 首先是因為癲癇發作無規律可循 ，采用 AED 預防 ，通常很難預測所用劑量是否對於長期發作的控製有效 ；其次 ，AED 過量時的毒性反應症狀有時與癲癇發作類似 ，難以分辨 。因此 ，監測個體間藥動學特征差異大的藥物 ，有利於充分發揮 AED 的作用並有助於判斷藥物的毒副反應。

目前臨床癲癇治療的 AED 有傳統的藥物如卡馬西平 、丙戊酸 、苯妥英 、苯巴比妥 、乙琥胺和撲米酮 ，還有近年開發的新藥如非氨酯、加巴噴丁 、拉莫三嗪 、托吡酯 、替加賓 、左乙拉西坦 、奧卡西平和唑尼沙胺等 。AED 作用機製主要包括 ：提高 GABA 能神經傳遞 、降低穀氨酸能神經傳遞 、抑製電壓門控離子通道和改變細胞內信號轉導通路等 。新型 AED 的開發途徑主要是針對上述靶點對現有 AED 進行化學結構改造 ，開發有效而不良反應更小的目標化合物 ；利用體內和體外癲癇試驗模型對化合物進行初篩 ；研究癲癇發作的大腦病理生理過程 ，發現新的 AED 靶點 。
癲癇患者首選以單藥治療 。一項回顧性調查顯示 ，癲癇患者在使用第 1 種 AED 單藥治療失敗後改用第 2 種 AED 單藥治療時 ，13% 患者的發作可達到完全控製；但在多種單藥治療無效後換用聯合治療時，僅 3% 患者的發作能達到完全控製 。多藥治療的缺點包括不良反應增加 、患者依從性降低 、致畸風險增加以及費用增加等 。目前普遍認為 ，至少在試用 2 種單藥治療無效後 ，才可考慮幾種 AED 聯合治療 。與傳統 AED 相比 ，新型 AED 具有較好的藥動學特征 ，不良反應較少 ，藥物間相互影響少 ，一定程度上改善了傳統藥物聯合應用中的各種使用限製 。

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