分享 | 臨床常用藥物的治療藥物監測研究進展
發布日期 ：
2023-10-10
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隨著藥學技術的發展 ，傳統的用藥方法已經不能滿足人們對治療效果的期望 ，2008年國際藥學聯合會（FIP）發出了《全球醫院藥學大會共識》 ，重申醫院藥師的共同目標和責任 ，即通過合理 、安全 、有效 、適當及經濟的用藥 ，來優化治療效果 ，從20世紀的“千人一藥一量” ，邁向21世紀的“量體裁衣”個體化用藥 。治療藥物監測（therapeutic drug monitoring ，TDM）是近20年來形成的一個較新的臨床藥學分支 ，在藥物治療過程中 ，通過觀察藥物療效 ，監測患者生物體液 ( 包括全血 、血清 、血漿或尿液等 ) 中藥物及活性代謝產物的濃度 ，結合藥動學及藥效學基本理論 ，指導臨床合理用藥方案的製定和調整 ，從而實現最佳的治療效果 ，保證藥物治療的有效性和安全性 。本文綜述了近十年來免疫抑製劑 、抗菌藥物 、抗腫瘤藥物 、抗癲癇藥物及心血管係統藥物TDM的研究情況 ，為TDM項目的開展和個體化給藥方案的製定提供參考 。




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不同藥物的研究進展

進行TDM的藥物主要包括以下情況 ：治療指數低 、安全範圍窄 、毒性大 ；具有非線性藥動學特征和藥動學個體差異大 ；需長期預防或治療應用 ；聯合用藥時會發生相互作用而致血藥濃度變化 。目前 ，國內進行TDM的藥物約占臨床常用藥物的10% ，主要包括免疫抑製劑 、抗菌藥物 、抗腫瘤藥物 、抗癲癇藥物及心血管係統藥物等。


01

免疫抑製劑

由於免疫抑製劑治療窗窄且個體差異較大 ，用於實體器官移植時需進行TDM ，免疫抑製劑包括環孢素A（CsA） 、依維莫司（EVE） 、黴酚酸酯（MPA） 、雷帕黴素（SIR）和他克莫司（FK506） 。其中CsA和 FK506 最為常用 。CsA是由11個氨基酸組成的環狀多肽 ，廣泛應用於骨髓移植 。由於治療窗窄 ，毒副作用多 ，在使用時需定期監測血藥濃度 ，及時調整給藥劑量 。常規采血點為服藥前采血測定穀濃度（C0） ，但是前瞻性研究表明 ，服藥2小時後濃度（C2）與濃度 - 時間曲線下麵積（AUC）的相關性更高 ，可以更好地反映CsA 的吸收情況 。

Hélène Bourgoin 等采用群體藥代動力學模型監測腎移植患者體內 CsA 的 AUC ，該研究給予 84 位腎移植患者 CsA 微乳製劑治療 ，采用非線性混合效應模型法進行群體藥代動力學分析 ，平均群體藥代動力學參數清除率為30 L/h ，表觀分布容積為79.8 L ，吸收時間為52 min ，吸收滯後時間為7 min 。相對於 CsA ，FK506 免疫效應較好 ，不良反應發生率低 ，為肝腎移植中的一線治療藥物 。但由於FK506 用藥劑量較小 ，有效血藥濃度範圍窄 ，治療劑量和中毒劑量相當接近 ，且個體間及個體內藥物動力學差異大 ，因此需進行TDM 。當血藥濃度維持在20 ng/mL 以下 ，大多數患者臨床狀況可控 ；另外根據移植患者個體對於排斥及耐受性的臨床評估可減低維持治療的劑量 。服用 FK506 的腎移植患者推薦參考值如下：術後 1 個月內全血穀濃度為6～15 ng/mL ，第2～3個月為8～15 ng/mL ，第 4～6 個月為 5～10 ng/mL ，並維持 ；服用 FK506 的肝移植患者推薦參考值如下 ：術後 1個月內目標全血穀濃度為10～15 ng/mL ，第2～3個月為7～11 ng/mL ，第 4～6 個月為 5～8 ng/mL ，並維持 。FK506 在常規TDM中使用C0 作為指標 ，而在歐洲和美國 ，使用AUC作為指標 。Saint-Marcoux F 等指出 AUC 為FK506 藥物暴露的最好指標 ，可采用基於限定取樣方案的貝葉斯估計計算 ，調整FK506的劑量達AUC靶值 。



02

抗菌藥物

萬古黴素屬糖肽類抗菌藥物 ，是目前治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的首選藥物 ，萬古黴素治療指南推薦采用穀濃度作為治療 MRSA 感染的劑量 。萬古黴素穀濃度的參考範圍 ：一般感染為 10～15 μg/mL ，複雜感染為 15～20 μg/mL ，穀濃度的血液采集應在再次給藥前 30 min 。並推薦采用 AUC0 ～ 24 h/ 最小抑菌濃度（MIC）作為評價萬古黴素治療金黃色葡萄球菌感染的有效指標 ，參考範圍為AUC0 ～ 24 h/MIC ≥ 400 。Cardile AP 等考察了減少萬古黴素初始穀濃度的給藥時間對臨床療效的影響 ，結果顯示減少初始穀濃度的給藥時間可以提高萬古黴素治療革蘭陽性菌感染（特別是 MRSA 感染）的療效 。替考拉寧是治療革蘭陽性球菌的糖肽類抗菌藥物 ，對革蘭陽性菌 ，尤其是對MRSA有較強的抗菌活性 。相關研究提示 ，應用高劑量替考拉寧治療重症革蘭陽性菌感染 ，治療效果良好 ，細菌清除率高 。Ramos-Martín V 等給予18名新生兒常規劑量替考拉寧（第1 d 給予負荷劑量16 mg/kg ，後給予維持劑量8 mg/kg ，qd) ，120 h後測得平均穀濃度為12.9 mg/ kg ，隻有38.8% 的患兒達到穀濃度＞15 mg/kg 的目標 。祖育娜等評價不同劑量替考拉寧在治療老年重症革蘭陽性菌感染患者的C0 、臨床療效及不良反應 ，結果發現初始應用高劑量及維持劑量替考拉寧的療效良好 ，可達到有效 C0 ，且不良反應無增加 。建議可在監測替考拉寧C0 的同時提高用量 ，以提高療效 。



03

抗腫瘤藥物

大多數抗腫瘤藥物治療指數低且毒性大 ，體內吸收 、分布 、代謝 、排泄過程存在較大差異 ；研究表明 ，給予相同劑量的抗癌藥 ，患者的血藥濃度可相差3～10 倍 。亟需進行TDM來指導個體化用藥 。甲氨蝶呤（MTX）是抗葉酸劑 ，主要通過抑製二氫葉酸還原酶（DHRF）起作用 。美國食品藥品監督管理局（FDA）指出 ，MTX體內正常C0 為 24 h ≤10 μmol/L ，48 h ≤ 1 μmol/L 和 72 h ≤ 0.2 μmol/L 。當 24 h＞50 μmol/L 或 48 h＞5 μmol/L 為早期排泄延遲 ；72 h＞0.2μmol/L 或 96 h＞0.05 μmol/L 為排泄延遲 。目前 ，國內主要采用的MTX監測時間點和濃度標準為 24 h ≤ 10.0 μmol/L 、48 h ≤ 1.0 μmol/L和 72 h＜ 0.1 μmol/L ，並以此調整亞葉酸鈣（CF）的解救劑量 。與FDA推薦標準相比 ，用藥後72 h的安全濃度存在差異 ，可能是由於大劑量MTX 治療後 CF的解救是非常複雜的平衡過程 。CF解救在一定程度上可降低MTX的毒性 ，但解救正常細胞的同時也可拮抗MTX的治療效果 。CF開始解救時間目前國內尚無統一標準 。Widemann BC等給予476名大劑量MTX治療引起腎損傷和排泄延遲的患者靜脈注射羧肽酶進行解救 ，采用 HPLC 測定解救前後的MTX的血藥濃度 。結果顯示 ，在使用羧肽酶解救的12.5 d 後 ，64 %的腎損傷患者從不良反應事件≥ 2 級恢複到1級或0級 。鄒羽真等收集了1050例甲氨蝶呤血藥濃度的檢測結果 ，分析血藥濃度與年齡 、體質量指數 、給藥劑量 、輸注時間 、生化指標等因素的關係 。結果顯示 ，停藥後 20 h ，651 例（占62.00%）患者的MTX濃度＜ 1.0 μmol/L ，312 例（占 29.71%）在1～5 μmol/L ，87例（占8.29%）≥ 5.0 μmol/L 。表明患者的年齡 、體質量指數 、給藥劑量 、輸注時間 、尿量 、總膽紅素水平 、肌酐清除率以及白蛋白水平可影響血藥濃度分布 。



04

抗癲癇類藥物

臨床常用的抗癲癇藥主要有苯妥英鈉（Phenobabital ，PB） 、苯巴比妥（phenobarbita ，PB） 、卡馬西平（Carbamazepine ，CBZ）和丙戊酸（Alproata acid ，VPA）等 ，其中CBZ是治療兒童神經運動性發作的首選藥 ，但此藥治療範圍較窄（4～12 g/mL） ，因此需進行 TDM 以確保臨床用藥安全 。夏曉霞探討血藥濃度監測下 CBZ 治療癲癇大發作與部分性發作的有效性和安全性 ，評價臨床療效 。結果表明 CBZ 治療癲癇大發作與部分性發作時進行TDM，對臨床及時調整用藥方案 、降低癲癇發作頻率具有重要意義 。尚利娜等發現年齡和性別均是 CBZ 血藥濃度和清除率的影響因素 。CBZ 需在血藥濃度監測基礎上調整用藥劑量 ，采取從低到高的方式 ，根據患者的臨床療效和血藥濃度逐漸增加用藥劑量 。



04

心血管係列藥物

地高辛是治療心力衰竭的經典藥物 ，也是最早用於治療心血管疾病的藥物之一 。但是治療指數低 ，安全範圍窄 ，個體差異大等原因使得地高辛需進行TDM 。李國揚報道地高辛血藥濃度個體差異較大 ，TDM對減少地高辛中毒和實現個體化給藥具有重要作用 。陳舒晴等發現根據患者年齡 、肌酐清除率 、合並用藥情況適當調整地高辛劑量 ，可提高臨床療效 ，減少中毒幾率 。







結語

TDM的目標是實現個體化給藥 ，在治療窗內調整血藥濃度固然重要 ，但是臨床情況較複雜 ，藥物劑型 、給藥途徑 、生物利用度 、采血時間 、檢測方法 、疾病狀態 、患者的依從性等均會影響藥物 TDM 。因此 ，臨床藥師與醫師需密切配合 ，綜合分析患者病理生理狀態 、藥物使用情況與血藥濃度結果 ，調整給藥方案 ，更好地達到治療目的 ，真正做到個體化治療 。



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