2019年5月1日至2020年4月30日期間 ，20名結核病患者入住ICU並參加了該研究 。中位數年齡和體重分別為35.5歲和63公斤（表1） 。所有患者均經微生物學證實患有結核病 ，40% 的患者同時感染艾滋病毒 。在結核病/艾滋病毒合並感染的患者中 ，分化簇 4 計數中位數為 123個細胞/mm3 ，並且隻有一名患者正在接受抗逆轉錄病毒治療 。所有患者因難治性低氧血症均需有創機械通氣 ，且無鼻胃管腸內喂養禁忌症 。患者在第一次采樣前接受了 2 天的治療 ，並接受每日 9.5 mg/kg (9.1-10.3) 劑量的利福平 。

禁食狀態下的中位 Cmax為5.1 μg/ml ，進食狀態下為3.3 μg/ml（P <0.0001）（表 2） 。序列A（進食→禁食）中禁食狀態的中位Cmax為5.5μg/ml ，序列B（禁食→進食）為4.7μg/ml；而序列A（進食→禁食）中進食狀態的中位Cmax為3.1μg/ml ，序列B（禁食→進食）為3.4 μg/ml（圖S1） 。80%的禁食狀態患者和所有進食狀態患者的利福平Cmax低於建議的目標閾值 。禁食狀態下的 Cmax 相對於進食狀態下的幾何平均比率為1.95（90% 置信區間 [CI] 1.46-2.60）。

禁食狀態下利福平 AUC0-8 中位數為 27.4 mg·h·l-1 ，進食狀態下為 18.7 mg·h·l-1（P值 = 0.0003）（表2） 。禁食狀態下的中位 AUC0-8在序列A（進食→禁食）中為 27.4 mg·h·l-1 ，在序列B（禁食→進食）中為 28 mg·h·l-1 ，而序列A（進食→禁食）中進食狀態下的中位 AUC0-8為16.7 mg·h·l-1 ，序列 B（禁食→進食）中為 23.5 mg·h·l-1（圖 S1） 。75%的禁食狀態患者和85%的進食狀態患者中利福平AUC0-8低於建議的目標閾值 (41 mg·h·l-1) 。禁食狀態下AUC0-8相對於進食狀態下的幾何平均比率為1.94 (90% CI 13.5-2.78)。

在該研究的 TDM 部分（由 12 名參與者組成）中 ，劑量重複遞增至最大40 mg/kg（圖 S2） 。利福平的中位優化劑量為 1200 mg（24.6 mg/kg ，表3） 。使用標準劑量利福平時 ，沒有任何患者 (0/12) 達到目標藥物濃度 ，而83% (10/12) 的患者在劑量遞增後達到目標藥物濃度 (p = 0.0044) 。七名 、一名和兩名參與者分別在一次 、兩次和三次劑量重複後達到了目標藥物濃度（圖 S3） 。兩名未達到利福平暴露目標的患者分別升級至 1200 mg（20 mg/kg）和 1800 mg（30 mg/kg） ，但在進一步劑量升級之前死於難治性低氧血症 。沒有觀察到與治療相關的不良事件 。具體來說 ，沒有遇到2級或更高級別的丙氨酸轉氨酶或膽紅素異常 。中位Cmax從標準劑量的2.4 μg/ml 增加至優化劑量的17.8 μg/ml ，優化劑量相對於標準劑量的幾何平均 Cmax為8.29 (90% CI 3.88-17.74 ；圖2) 。

尊龍凱時報道了少數幾項通過鼻胃管評估利福平在接受基於體重的標準劑量聯合治療的結核病危重患者中的藥代動力學的研究之一 。尊龍凱時發現所有接受持續腸內喂養的患者（20/20）利福平濃度較低 。80%的患者在 4 小時初始劑量持續喂養後進行結核病治療 ，未能達到建議的目標閾值以上的藥物濃度 。尊龍凱時的研究表明，重症結核病患者應使用更高劑量的利福平（至少口服 20 mg/kg） 。

先前對這種情況下的危重患者和患有結核性腦膜炎的重症患者進行的利福平藥代動力學研究也證明了標準劑量下利福平最大濃度較低的類似結果 。利福平靜脈製劑不易獲得且價格昂貴 。此外 ，即使在患有嚴重疾病的患者中 ，高劑量口服利福平已被證明可以達到與靜脈製劑相當的藥物暴露量 。在本研究中 ，通過鼻胃管給予粉碎的利福平片劑可能會因溶解和吸收受損而導致藥物暴露不良 。然而 ，在之前涉及結核性腦膜炎昏迷患者的臨床試驗中 ，無論是壓碎藥片還是通過鼻胃管給藥 ，暴露量均低於預期 。

鑒於 ICU 中與結核病相關的高死亡風險 ，這組危重結核病患者中標準劑量利福平的普遍低濃度令人擔憂 。盡管利福平的暴露目標仍存在不確定性 ，低濃度（Cmax <8 μg/ml）已被證明與不良治療結果相關 ，並且不考慮給藥途徑 ，隨著利福平暴露量的增加 ，微生物學和臨床結果都得到改善 。對於患有嚴重結核病的患者 ，改善生存的 Cmax 閾值可能高達 22 μg/ml 。正如本研究中那樣 ，治療最初幾天的低利福平濃度可能會隨著時間的推移而放大 ，因為利福平自身誘導的肝髒清除率不斷升高 。因此 ，尊龍凱時評估了 TDM 重複劑量遞增對利福平暴露和藥代動力學目標實現的影響 。通過鼻胃管不間斷地連續腸內喂養 ，所有患者接受基於體重的標準治療 ，濃度均較低 。中位劑量為 1200 mg/kg 時 ，重複劑量遞增導致 83% 的患者藥物暴露和目標實現呈非線性增加 。未達到建議目標濃度 1200 mg（20 mg/kg ；Cmax 5.05 μg/ml）和 1800 mg（30 mg/kg ；Cmax 6.73 μg/ml）的兩名患者分別為 HIV 陰性並在進一步增加劑量前死於難治性低氧血症 。足以達到Cmax≥8μg/ml的最低劑量為20mg/kg ，50%的患者需要>20mg/kg的劑量才能達到該目標 。高劑量利福平（高達35 mg/kg）已被證明可以改善微生物學結果 ，而不增加藥物毒性負擔 。

尊龍凱時的研究有局限性 。尊龍凱時無權評估利福平暴露目標達到對臨床結果的影響 ，但本研究中使用的暴露目標代表了重症結核病患者的最低目標 。尊龍凱時在給藥前沒有進行規定的胃抽吸以確定胃殘留量 ；然而 ，之前的研究發現胃殘留量與利福平濃度之間沒有相關性[35] 。此外 ，本研究中的 4 小時持續喂養足以複製饑餓條件 ，並且尊龍凱時沒有發現給藥後血漿濃度升高超過 6 小時的病例 。危重疾病會產生廣泛不同的生理影響 ，重症監護病房中的患者表現出顯著的生物異質性 。利福平可自誘導 ，因此 ，如果更早實施更高的劑量 ，尊龍凱時在優化劑量下觀察到的濃度會更高 。尊龍凱時在自身對照設計中使用順序采樣來最大限度地減少偏差 ，並將患者隨機分配到采樣序列 ，以減輕時間依賴性藥代動力學效應（例如 ，自誘導）帶來的潛在偏差 。進食狀態下觀察到的利福平暴露量低於禁食狀態下的水平可能是由於進食狀態下的吸收延遲以及隨後濃度-時間曲線的很大一部分偏移到0-8小時采樣窗之外造成的。此外 ，尊龍凱時沒有進行給藥前（0小時）采樣 ，這可能導致在治療早期自誘導尚未完全建立或吸收顯著延遲時低估利福平暴露 。最後 ，尊龍凱時使用有限采樣策略進行 TDM ，這可能導致藥物暴露的低估 。盡管如此 ，這代表了針對結核病最廣泛使用 、最實用的 TDM 采樣策略 。