抗腫瘤藥物TDM檢測可有效降低不良反應的發生
發布日期:
2023-07-22
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隨著現代醫學模式的轉變和新醫改步伐的不斷推進 ,醫院藥學出現了劃時代的變革 ,從“以藥品為中心”向“以患者為中心”的藥學服務模式轉變過程中 ,臨床藥師作用凸顯 。而近年來 ,腫瘤治療藥物發展迅猛 ,隨著大量抗腫瘤藥進入醫保 ,讓腫瘤患者得到實惠且有效的治療的同時 ,也對臨床藥學服務帶來了新的挑戰 。治療藥物監測(TDM)可有效降低腫瘤藥物造成的不良反應 ,為腫瘤患者的安全合理用藥提供有利保障 。

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我國抗腫瘤藥物致臨床不良反應依然嚴峻

2017年WHO的一項調查研究顯示 ,約10%的患者在接受醫院治療過程中由於不合理用藥等原因而受到傷害 ,藥物不合理應用導致的藥物傷害已成為全球關注的重要公共衛生問題 。另據2021年《國家藥品不良反應監測年度報告》數據 ,我國藥品不良反應/事件報告達196.2萬份,全國藥品不良反應報告數量呈逐年遞增的趨勢 ,在造成不良反應/事件報告涉及的化學藥品中 ,排名第1位為腫瘤用藥 。
治療藥物監測在臨床腫瘤治療當中具有非常重要的作用 ,通過治療藥物監測技術可給予腫瘤患者最適合的藥物和最適合的方案 ,減少不良反應的發生 ,這便是治療藥物監測最根本的作用和意義 。

抗腫瘤藥物TDM檢測可有效降低不良反應的發生


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什麽是治療藥物濃度監測(TDM)?

治療藥物監測(Therapeutic drug monitoring, TDM)是指在臨床進行藥物治療過程中 ,觀察藥物療效的同時 ,定時采集患者的體液(如血清) ,測定其中的藥物濃度 ,根據患者的具體情況 ,以藥動學和藥效學基礎理論為指導 ,製定個體化給藥方案 ,以提高療效 、降低不良反應 ,從而達到安全有效的治療目的 ,將臨床用藥從傳統的經驗治療模式提升到個體化治療水平 。


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抗腫瘤藥物TDM檢測的必要性

抗腫瘤藥物之所以要進行 TDM ,首先是因為抗腫瘤藥物的治療指數低 ,安全範圍窄 ,用藥時容易出現藥量不足或過量中毒的現象 。其次 ,血藥濃度與藥效和毒性的相關性強 ,藥時曲線下的麵積(AUC)與穩態血藥濃度比給藥劑量更能反映藥效和毒性 。第三 ,藥效和毒性不宜直接觀察和甄別 ,比如化療藥物通常需要服用多個周期才能判斷是否有效 ,且某些抗癌藥物也有致癌作用等 。第四 ,腫瘤屬於重症疾病 ,其給藥方案與患者的心 、肝 、腎等髒器的功能水平密切相關 ,其治療效果將直接決定患者的生存質量甚至預期壽命 。上述特點表明 ,抗腫瘤藥物需要密切監測並及時調整血藥濃度 ,同時要結合患者自身體征製定個體化的用藥方案 ,TDM無疑將發揮重要作用[1] 。
國外腫瘤藥學門診多年的實踐已證明藥師可以通過門診提供藥學服務發揮減少或減輕不良反應 、提高患者用藥依從性 、提高生活質量等作用 。

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常見腫瘤藥物TDM臨床應用

甲氨蝶呤(MTX)是在腫瘤領域中公認最需要做 TDM 的藥物 。臨床上監測 MTX 主要用於指導亞葉酸急救 ,但監測時間點及濃度值暫無統一標準 。美國食品藥品監督管理局(FDA) 提出: MTX正常清除時 ,CMTX ,24 h大約為10 μmol/L ,CMTX ,48 h大約為1 μmol/L ,CMTX ,72 h<0.2μmol/L ; 同時 ,定義CMTX ,24 h≥50 μmol/L或 CMTX ,48 h≥5 μmol/L為早期延遲排泄 ,CMTX ,72 h >0.2μmol/L或 CMTX ,96 h>0.05μmol/L為延遲排泄[4] 。吳東媛等[5]總結國內普遍參照的 MTX 血藥濃度監測標準 ,多數采用的是 CMTX,24 h≤10μmol/L ,CMTX ,48 h≤1μmol/L和 CMTX ,72 h<0.1μmol/L ,還有部分采用的是 CMTX ,44 h ≤1.0μmol·L-1和 CMTX ,68 h≤0.1μmol·L-1 。一項招募了45例原發性中樞神經係統淋巴瘤患者的研究發現[6] ,AUCMTX >1100 μmol·L-1·h 的患者有較高的生存率 。另外如氟尿嘧啶類藥物 ,以5-氟尿嘧啶(5-FU) 為代表 。一項40例結直腸癌患者參加的前瞻性臨床研究顯示[7] ,患者血漿5-FU平均濃度越高 ,其治療反應和生存率情況越好; 但當 5-FU平均血漿濃度>3000μg·L-1或平均血藥濃度×滴注持續時間( C·t)>24 mg·L -1·h 時 ,易出現急性ADR 。此外 ,針對靜脈推注給予5-FU的Mayo方案( 425 mg·m-2 ,2min) ,GUSELLA等[8]推薦 5-FU的 AUC 最佳臨界值為596 mg·L-1·min 。紫杉烷類藥物主要包括紫杉醇 、多西紫杉醇 ,以及具有紫杉烷骨架結構的衍生物。紫杉醇多用於治療卵巢癌 、乳腺癌和非小細胞肺癌等 ,臨床上的用量大多是基於體表麵積計算得來的 ,劑量範圍在 135~350 mg·m-2 ,平均穩態血藥濃度在0.20~8.45 mg·L -1 ,呈非線性PK特征[11] 。JOERGER等[12]提出,血藥濃度大於0.05μmol·L-1 的時間( tc>0.05μmol·L -1) 是臨床結局的良好預測指標 ,當tc>0.05μmol·L-1>61.4 h時 ,患者的疾病進展時間較長 。多位學者認為[12-13] ,tc>0.05μmol·L-1與中性粒細胞的減少有關 。多西紫杉醇常采用靜脈滴注 ,推薦劑量為每3周75 mg·m-2滴注1 h 。

抗腫瘤藥物TDM貫穿整個治療過程 ,其對采血時間 、給藥方案的限製對藥師提出了更高的要求 ,臨床藥師必須做好相應的培訓溝通工作才能保證數據的準確性 ,對臨床提出有意義的用藥建議 ,指導臨床合理用藥 。相信隨著化學發光等檢測技術的提高 ,專家共識和指南的推薦 ,基礎研究和臨床研究的進一步深入 ,TDM將會應用於越來越多的抗腫瘤治療 。


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