伏立康唑血藥濃度監測對兒童造血幹細胞移植患者的重大意義
發布日期 ：
2023-04-08
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摘要



在兒童造血幹細胞移植(HSCT)受者中 ，侵襲性真菌感染是非常值得關注的 。伏立康唑通常是治療或預防侵襲性曲菌病的首選藥物 。最佳的穀水平(Ctroughs)在1-5mg/L之間 。目前 ，尚不清楚依照兒科給藥計劃 ，血藥濃度是否達到了該水平 。在2007-2011年期間 ，Utrecht大學醫學中心（UMC Utrecht）的小兒造血幹細胞移植部門（HSCT）對2007到2011年期間的11例2歲以下患者 ，31例2-12歲和20例12-20歲的患者 (預防性或治療性接受了伏立康唑治療)進行了研究 。對於2歲以下的兒童按照2-12歲的推薦劑量用藥 。其中34%的兒童中 ，無論年齡或給藥途徑如何 ，都達到了足夠的Ctrough 。通過治療性藥物監測(TDM)進行劑量調整後 ，按照年齡段采用不同的中位劑量給藥（31.5mg/kg(<2歲)、16mg kg=''>12歲) ，80%的患者達到了足夠的Ctrough (P=0.034) 。Ctrough的患者內變化幅度在1 - 238%之間 。6例患者因毒性停用伏立康唑 。這些患者在初始劑量Ctrough中位數為0.5mg/L(範圍從0.5-2.6mg/L) ，甚至可達到4mg/L的中等最大濃度 。伏立康唑濃度在患者間濃度差異大 ，一直是一個值得關注的問題 。特別是對於幼兒 ，有必要進行藥物濃度監測 。



前言



侵入性真菌感染在兒童造血幹細胞移植(HSCT)受者中是非常值得關注的 。伏立康唑是一種廣譜三唑類抗真菌藥物 ，用於預防和治療這些患者的侵襲性真菌感染 。伏立康唑通常是治療侵襲性曲菌病的首選藥物 。然而，治療不充分或藥物毒性均可能導致治療無效 。對成年人的研究表明 ，宿主免疫 、感染的定位或擴散 、早期抗真菌治療 、對以前的治療缺乏應答 、手術處理和病原體的體外抗真菌敏感性等都是治療成功的關鍵因素[1, 2] 。然而 ，關於伏立康唑在兒童中的有效性和安全性的數據有限 。多項研究表明 ，伏立康唑在兒童間藥代動力學(PK)的變異性較大 。Michael等人的研究顯示 ，即便采用推薦的兒童給藥方案時 ，患者個體間的穀劑量水平也存在73%的差異[3] 。Karllson等人通過群體研究 ，揭示患者清除率存在66%的差異[4] 。
伏立康唑的藥代動力變化對治療效果有嚴重的影響:幾項獨立研究證明 ，伏立康唑穀濃度大於1mg/L與較高的成功率相關 ，而穀濃度大於5mg /L則與(肝)毒性風險增加相關 。然而 ，也存在一些比較矛盾的研究 。比如一項涉及74名免疫功能受損兒童的研究顯示Ctrough與實驗室/臨床不良反應或治療反應之間沒有相關性[5] 。還有研究表明 ，Ctrough/MIC需達到在2-5才能獲得最佳效果 。
這項回顧性研究的目的是評估伏立康唑TDM在兒童造血幹細胞移植中的價值 。以便評價在兒童和年輕人(0.3-20歲)群體中 ，采用標準的給藥劑量 ，是否能達到足夠的治療藥物水平 ，並確定TDM是否有助於患者體內達到合理的血藥濃度 。







研究與結果






患者與伏立康唑使用

該研究收集了2007年至2011年在Utrecht大學醫學中心的多名20歲以下的患者 。2歲以上患者的初始劑量參考表1 。對於2歲以下兒童 ，使用2至12歲兒童的推薦初始劑量作為指導 。

伏立康唑血藥濃度監測對兒童造血幹細胞移植患者的重大意義

表格 1 目前伏立康唑的推薦劑量 ，來源於產品特性總結(SPC)

伏立康唑使用者的人口學資料及其臨床特征匯總見表2 。11例小於2歲患者 ，31例2 -12歲和20例大於12歲的患者 。接受治療的27名兒童中有21名患有曲黴菌病(13名潛在 ，4名可能 ，4名確診) 。41例小於2歲兒童患者(67%)的初始給藥劑量根據SPC或從SPC推斷 。伏立康唑的處方中位期為64天(範圍6-415天) 。最常見的停藥原因是免疫恢複(29例)或臨床改善(10例) 。6例患者(10%)因毒性(肝毒性或蕁麻疹)停藥 。由於毒性而停藥與患者年齡 、給藥劑量或任何與伏立康唑TDM相關的參數無關(數據未顯示) 。這6名患者在初始劑量時的中位Ctrough為0.5mg/L ，在整個治療過程中測量的Ctrough最大值為3.3mg/L 。
表2:患者特征


伏立康唑血藥濃度監測對兒童造血幹細胞移植患者的重大意義

伏立康唑治療藥物監測情況

61例患者中共測量380次伏立康唑Ctroughs(平均每位患者8個樣本) 。首次Ctrough測量是在4天（中位數）後進行的 。接受推薦(或推測)劑量的患者(41例)的TDM結果見圖1和表3 。34%的患者在初始劑量時達到足量水平 ：在小於2歲 、2-12歲和12-20歲三個年齡組中比例分別為14% 、32%和50% (P=0.354) 。61%的患者存在Ctrough偏低的情況 ，其中56%的患者的伏立康唑Ctrough低於檢測限度(< 0.5mg/L) 。另外有 5%的患者的初始Ctrough>5mg /L。通過靜脈注射給藥 ，38%的患者達到初始劑量 ，而口服給藥後為43% (P=0.800) 。9例患者(20%)在整個治療過程中未達到治療濃度 ，即使進行了TDM調整, Ctrough仍然過低 。1例患者在Ctrough在治療濃度範圍內前免疫恢複 。在3例患者中 ，Ctrough在TDM的劑量調整下仍然變化很大 。對於其餘的患者 ，沒有記錄為什麽劑量沒有升高到足夠的Ctrough 。

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圖1伏立康唑治療藥物監測結果 。所示為在初始推薦劑量或推測劑量(a)和基於TDM的(複發性)劑量調整(b)後 ，兒童達到正常 、亞正常或超正常治療控製的百分比(分別為黑色 、淺灰色和深灰色框) 。結果按年齡組分(> 2歲 ，2-12歲 ，以及>12歲) 。

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圖2每個年齡組日常滿足伏立康唑Ctrough劑量與體重相關的推薦(或推測)劑量 。灰色圓圈表示2歲的患者 ，黑色三角形表示2 - 12歲患者的數據 ，黑色方塊表示12歲患者的數據 。根據給藥途徑(口服或靜脈注射)將圖分開 。黑色直線表示推薦劑量或推斷劑量 。


在這些患者中使用伏立康唑的時間中位數是27天(範圍7-46天) 。經TDM調整劑量後 ，80%的患者可以在10天的中位時間（範圍為3-41天）達到了足夠的Ctrough, 其中靜脈注射用藥患者占79% ，口服用藥患者占85% 。如圖2所示(P=0.005) ，為了達到足夠的Ctrough劑量, 57%的患者劑量增加 ，12%的患者劑量不變 ，30%的患者劑量下調 ，這與推薦劑量顯著不同 。小於2歲兒童中 ，達到足夠Ctrough的中位日劑量為31.5mg/kg(範圍12-71mg/kg) 。如圖3 (P=0.034)所示 ，對於2-12歲年齡組，達到足量水平的中位日劑量為16 mg/kg(13-55mg/kg) ，12歲以上的則為9.4mg/kg(7.5-20mg/kg) 。從這些數字可以看出患者間的變異性很高 ，且僅與年齡和/或體重部分相關 。在治療過程中 ，濃度變化很大; 由於劑量變化和患者體內差異 ，每個患者體內達到的最低濃度和最高濃度可能相差10倍 。在需要和不需要增加劑量的患者之間 ，沒有看到達到的其最高濃度的差異 。
在9名患者使用相同的日劑量治療期間 ，測得Ctrough的中位數存在2.9倍的差異 。在治療過程中 ，5名患者的Ctroughs下降(中位數49%) ，2名患者的Ctroughs增加(中位數170%) ，2名患者的Ctroughs變化(在首個Ctrough的 56%-160%之間) 。兩名7歲以下的患者波動最大 ，波動超過2 mg/L 。

伏立康唑血藥濃度監測對兒童造血幹細胞移植患者的重大意義

圖3每日伏立康唑劑量 ，毫克/公斤 ，在適當的Ctrough和年齡 。黑色三角形為口服伏立康唑患者資料 ，灰色圓圈為靜脈注射伏立康唑患者資料 。黑色直線顯示每個預定義年齡組的中位數


討論

本研究對0.3-20歲的兒童和年輕人進行回顧性研究 ，以評估伏立康唑TDM在兒童HSCT中的價值 。從年齡跨度 、服藥方式 、治療效果 、TDM介入等看 ，該研究涵蓋了眾多臨床特殊情況 ，尤其是涵蓋眾多2歲以下的兒童病例 。
試驗數據表明 ，即便參照指導劑量進行治療 ，大多數兒童也沒有達到足夠的治療藥物水平 ，特別是在小於2歲兒童 。此外 ，觀察同類型患者的CtroughS數值 ，也表現出個體間差異巨大 ，說明患者間對伏立康唑的PK存在很大的差異 ，也直接影響了伏立康唑的治療效果 。在這種情況下 ，有必要引入TDM進行藥物劑量的調整 。結果表明80%的患者在TDM的輔助下獲得了足夠的Ctrough 。
綜上所述 ，本研究表明 ，在兒科正確使用伏立康唑時 ，治療性藥物監測是必不可少的 ，TDM有利於個體化用藥 。兒童的劑量建議也需要進行修改 ，特別是對新生兒和學步兒童 。



伏立康唑血藥濃度監測對兒童造血幹細胞移植患者的重大意義

END

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參考文獻 ：

1. Schwartz, S., et al., Improved outcome in central nervous system aspergillosis, using voriconazole treatment. Blood, 2005. 106(8): p. 2641-5.

2. Schwartz, S., A. Reisman, and P.F. Troke, The efficacy of voriconazole in the treatment of 192 fungal central nervous system infections: a retrospective analysis. Infection, 2011. 39(3): p. 201-10.

3. Michael, C., et al., Voriconazole pharmacokinetics and safety in immunocompromised children compared to adult patients. Antimicrob Agents Chemother, 2010. 54(8): p. 3225-32.

4. Karlsson, M.O., I. Lutsar, and P.A. Milligan, Population pharmacokinetic analysis of voriconazole plasma concentration data from pediatric studies. Antimicrob Agents Chemother, 2009. 53(3): p. 935-44.

5. Pieper, S., et al., Monitoring of voriconazole plasma concentrations in immunocompromised paediatric patients. J Antimicrob Chemother, 2012. 67(11): p. 2717-24.





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