伏立康唑治療藥物濃度監測方法如何建立 ？
發布日期：
2023-04-06
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近年來深部真菌病發生率呈持續上升趨勢 ，患者病情大多嚴重 ，常危及生命 ，病原菌主要為條件致病真菌 ，如念珠菌和曲黴 。伏立康唑是2002年5月在美國被批準上市的新一代三唑類廣譜抗真菌藥物 ，由輝瑞公司開發洶 。該藥是在氟康唑化學結構基礎上 ，用氟嘧啶基取代氟康唑中的三唑環部分 ，並增加了1個a一甲基而成 。伏立康唑有口服和注射2種製劑 ，其抗菌譜廣 ，是侵襲性曲黴病 、侵襲性念珠菌病以及不能耐受其他藥物或其他藥物治療無效的尖端賽多孢菌病和鐮孢菌病的選用藥物 。基於大量的l臨床證據 ，2008年美國感染病學會(IDSA)製定的曲黴病治療指南中將伏立康唑列為侵襲性曲黴病的首選藥物 。伏立康唑具有良好的藥動學特征 ， 呈非線性藥動學特性 ，生物利用度高達96％ ，體內分布廣泛 ，可透過血一腦脊液屏障 ，組織濃度高 ，經肝酶係統代謝 ，產物經膽汁和尿液排泄 。






伏立康唑主要在肝髒通過細胞色素P450 (CYP450)的同工酶CYP2C19 、CYP2C9 、CYP3A4 進行代謝 ，CYP2C19為主要代謝酶 ，其具有基因多態性 ，導致不同人種 、不同基因型者伏立康唑代謝 差異明顯 ，服用相同劑量伏立康唑後血藥濃度差異 可能導致不良反應增多或者療效不佳 。此外 ，伏立 康唑經P450代謝容易發生藥物間相互作用 ，可能 由於合並用藥改變伏立康唑血藥濃度 ，為此國外學者建議條件許可時 ，應及時進行伏立康唑的治療藥 物監測 ，調整給藥方案 ，個體化給藥 ，以提高伏立康 唑應用的安全性和有效性 。



本研究目的是建立一種快速 、靈敏 、準確的測定伏立康唑血藥濃度的分析方法 ，為臨床進行該藥治療藥物濃度監測(TDM)提供條件 ，並試以該方法測定5例侵襲性真菌病患者的伏立康唑血藥濃度 ，探 索此方法在TDM的應用 。


01

方法

精神分裂症是一種慢性且嚴重的精神疾病 。據世界衛生組織數據 ，世界範圍內超過2300萬人受到精神分裂症的困擾 ，其主要發病於成年早期 ，其終生患病率約為3.8‰-8.4‰ ，近10年我國區域性精神分裂症的研究數據顯示 ，2014年海南省精神分裂症的終生患病率高達13.7‰  。

02

結果

方法特異性

在選定的色譜條件下測得色譜圖見圖1 ，由圖見伏立康唑和內標的保留時間分別為4.1rain和8.3min 。色譜峰峰形良好 ，分離完全 ，空白血漿在伏立康唑和內標出峰處無雜質峰幹擾 。

伏立康唑治療藥物濃度監測方法如何建立 ？


分別配製含氟康唑 、卡泊芬淨 、甲硝唑 、頭孢呱 酮 、頭孢呋辛 、羅紅黴素 、左氧氟沙星10mg／L的血漿溶液 ，采用與伏立康唑血樣相同的處理方法處理後進樣 ，所有樣品在伏立康唑和內標處均未見幹擾峰 。


標準曲線與線性範圍

伏立康唑血漿濃度和其與內標的熒光檢測峰麵 積比之間呈良好的線性關係 ，經線性回歸 ，得血漿中 測定伏立康唑的標準曲線為Y=0.221X一0.00636 (Y ：伏立康唑與內標的峰麵積比值 ；X ：伏立康唑的 濃度) ，回歸係數r2=0.9993 。標準曲線線性範圍為0.1～50mg／L 。

萃取回收率 、準確度和重複性

計算4個濃度(0.1mg／L 、0.3mg／L 、4mg／L 和40mg／L)伏立康唑緩衝溶液樣品和血漿溶液樣品中伏立康唑(簡稱Vori)與內標(簡稱IS)的峰麵積比值 ，每個濃度測定6次平均萃取回收率為 107.6％±1.9％ 。
低 、中 、高3個濃度血漿質控樣品 ，同日處理6 次進樣 ，Et內測定結果的相對標準差(RSD)為1.9％ ～4.8oA ，日內方法回收率為93.3oA～103.7％ 。低 、中 、高3個濃度的血漿質控樣品 。測定6d ， 日間測定結果的相對標準差(RSD)為2.6％～ 6.3％ ，日間方法回收率為87.7％～105.3％ 。萃取 回收率 、日內及日間準確度結果見表1.

伏立康唑治療藥物濃度監測方法如何建立 ？


穩定性考察

(一)儲備液放置穩定性伏立康唑儲備液一80℃條件下放置3個月後與新鮮配製相同濃度 儲備液峰麵積比較 ，相對回收率為88.8％ 。放置4 個月後相對回收率迅速下降至71.2％ 。
(二) 血漿樣品放置穩定性低 、中 、高3種濃度 的血漿質控樣品室溫放置0 、3 、6 、9 、12 、24 h後分別 處理分析 。考察伏立康唑血漿樣品室溫下放置穩定性 。室溫放置24h後各濃度的回收率為95.7％～102.3％ ，見表2 。低 、中 、高3種濃度的血漿質控樣品處理後在自動進樣器中放置0 、3 、6 、9 、12 、24 h進樣分析 ，考察 伏立康唑血漿樣品處理後放置穩定性 。樣品處理後 放置24h測定濃度的回收率為92.7％～101/2％ ，見表2 。
(三) 血漿樣品凍融穩定性低 、中、高3種濃度的血漿質控樣品 ，在一80℃或一40℃冷凍 ，然後在室溫融解 。如此反複凍融3次 ，考察冷凍後樣品穩定性 。一80 。C下3次凍融後的樣品回收率為81/0％ '--97/0％ ，一40℃下3次凍融後的樣品回收率為 88/3％～98.8％ ，見表2 。


測定患者血漿中伏立康唑濃度

5例肺部侵襲性真菌感染患者 ，男性3例 ，女性2例 ，平均年齡為(55±17)歲 ，平均身高為(169±6) cl'n ，平均體重為(58±15)kg ，病原真菌主要為曲黴 、隱 球菌和念珠菌 。5例患者口服或靜脈滴注伏立康唑 100一--180mg ，1日2次 。連續給藥14～-31d後 。測得 給藥前穀濃度(上一次給藥後13.5～17h采血)範圍 為0.377～3.596 mg／L ，見表3 。


伏立康唑治療藥物濃度監測方法如何建立 ？

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04

結論

建立的方法準確靈敏 、特異性強 、快速 ，適用於伏立康唑的治療藥物濃度監測和藥動學研究 。以該方法測定5例患者血藥濃度 ，結果差異大 ，提示應進行伏立康唑治療藥物濃度監測 ，個體化給藥實屬必要 。




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本文節選自中國感染與化療雜誌2009年3月20日第9卷第2期 武曉捷 ，董曉易 ，陳軼堅 ，張 菁 ，施耀國 ，吳菊芳 ，張嬰元 。




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