意大利臨床中心曆時5年對雙相情感障礙患者鋰和丙戊酸藥物的監測研究
發布日期 ：
2023-02-11
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導言 ：

丙戊酸( valproic acid ，VPA) 是臨床一線的廣譜抗癲癇藥物 ，對各種類型的癲癇和並發癲癇樣抽搐均有良好的作用 。同時 ，VPA也被美國FDA批準用於治療雙相躁狂 ，1994年的一項研究顯示了此藥物的療效 ，因而被大力推廣 。然而VPA的副作用也很明顯 ，而且與服用劑量相關 ，包括胃腸道反應 、血小板減少 ，特別是肝髒損傷 。

鑒於VPA的副作用 ，臨床上常保守使用VPA ，造成很多情況下VPA的血藥濃度不足 ，達不到治療效果 ，這也使得VPA治療過程中血藥濃度檢測(TDM) 、常規的血液轉氨酶檢測成為必要的用藥參考 。



一項在意大利比薩臨床中心曆時5年的對雙相情感障礙患者鋰和丙戊酸藥物的監測研究


01

文章摘要




這項研究中 ，意大利比薩大學臨床中心報道了2016-2020年期間中心收治的雙相情感障礙患者中鋰和丙戊酸(VPA)單獨或聯合使用的血漿藥物濃度值（Cp值） ，其中包括12294份VPA樣本 ，7449份鋰樣本和1118份兩者聯合使用的樣本 。關於鋰Cp監測 ，多項研究強調0.5-0.8 mmol/L是慢性治療的最佳範圍 ，低於0.4 mmol/L則不太可能產生臨床反應 。VPA的治療應用範圍為50 ~ 100 μg/mL, Cp值與臨床療效呈線性相關 ，低於50 μg/mL的VPA臨床療效尚未得到證實 。在研究者的研究中 ，雖然很少發現這兩種藥物的毒性水平，但是發現有大約三分之一的患者(約)在治療期間出現亞治療性Cp值 。此外 ，在幾例接受多次采血的患者中數據顯示 ，初始亞治療Cp值僅發生部分變化 ，也未達到治療窗口 。在年齡因素的分析中，研究者發現青少年中鋰和VPA 的Cp值的百分比高於成人和老年組 。在性別因素的分析中 ，兩者Cp值分布時沒有顯示差異 。    
綜上所述 ，本研究表明 ，雖然TDM已被許多專家廣泛使用 ，但在臨床實踐中優化藥物治療仍有改進之處 。

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02

前言




在精神失常患者中 ，約有1/3的患者盡管進行了治療 ，但是並沒有獲得明顯的改善 ，據其原因 ，部分是由於暫停或沒有正確的服用藥物[1] 。此外 ，不同的患者對同種藥物的治療反應很難進行預測 ，其藥代動力學特征有很大不同 ，而且藥物的相互作用也可能影響療效[2, 3] 。
基於以上原因 ，在精神失常患者治療中 ，治療藥物濃度檢測（TDM）顯得尤為重要 ，這可以提供較準確的治療範圍 ，且可以降低藥物的副作用風險[4, 5] 。在藥物調換中 ，TDM甚至是用藥指導原則中所推薦的[5, 6] 。有意思的是 ，在最近的一項對225名醫生的調查中 ，大部分的醫生隻注重用藥（比如鋰）是否會出現毒性反應 ，而忽視其合理的治療濃度範圍 ，僅5%的醫生在發現濃度過低時調整濃度[6] 。
在許多精神異常疾病 ，比如雙相障礙（BDs）被認為是一種非常嚴重 、複雜 ，需要長期治療的疾患 ，而且患者的治療依從性不佳[7] 。自上世紀70年代被認可以來 ，鋰一直被認為是BDs的治療金標準 ，甚至研究表明預防雙相障礙I型（BD-I）複發方麵 ，鋰單一療法也優於丙戊酸（VPA）和其他的治療[8] 。然而 ，混合狀態 、快速循環使用障礙等因素限製了鋰的療效 。因此 ，也常單獨使用VPA或者VPA與鋰聯合使用作為替代手段[9] 。
關於鋰Cp監測 ，一些研究強調0.5-0.8 mmol/L是慢性治療的最佳血清濃度 。鋰水平低於0.4mmol/L與臨床反應無關[10] 。在比薩大學進行的一項研究中發現了類似的證據 ，該研究涉及單獨使用鋰或聯合使用VPA和卡馬西平治療的住院患者 。觀察期內 ，鋰濃度高於0.50 mmol/L的患者臨床改善明顯 。鋰最常見的不良反應是多尿/多飲 、惡心 、腹瀉 、震顫 、認知遲鈍 、腎功能不全和甲狀腺功能減退 。對於其中許多 ，已經描述了與鋰Cp的相關性[11] 。
關於鋰Cp監測 ，研究較多 ，結果顯示0.5-0.8 mmol/L是慢性治療的最佳血清濃度 。鋰水平低於0.4mmol/L與臨床反應無關 。但是 ，沒有多少研究分析了VPA血漿監測 。在一項研究中 ，急性躁狂期的最佳臨床反應是血漿水平高於 90 μg/mL ，而在維持治療中 ，觀察到 75 -99 μg/mL 之間的範圍是預防複發和停藥的最佳範圍。VPA的血漿濃度與臨床療效之間存在線性相關性[12] 。
基於以上研究的不完整性 ，這項研究對鋰和VPA在BDs患者中單獨或聯合用藥中的Cp值進行了觀測 。同時也分析了性別 、年齡等其他因素對Cp值的影響 。


03

結果分析




2.1. 2016-2020 年期間鋰和 VPA 血液樣本的分布
該研究從比薩大學醫院的收集了為期5年的鋰和VPA的Cp值數據 。鋰樣本總數為7449份 ，其中4275份（57.39%）來自精神科 ，864份（11.60%）來自兒童神經精神科 ，其餘2310份（31.01%）來自其他單位（圖1) 。結果顯示 ，鋰樣品的Cp值中值多年來保持穩定 ，約為0.5mmol/L（表1) 。


同期 ，VPA樣本共12294份 ，其中5087份（41.38%）來自精神科 ，1640份（13.34%）來自兒童神經精神病學 ，其餘5567份（45.28%）來自其他單位（圖1).VPA Cp樣品的中值多年來一直保持穩定 ，Cp接近50 μg/mL（表1) 。

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表格1報告每年收集的鋰和VPA樣品總數 ，以及Cp中值和相對四分位距（IQR） 。

圖表1 2016-2020年來自比薩大學醫院（Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana ，AOUP）不同臨床單位（精神病學 ，兒童神經精神病學等）的鋰和VPA血液樣本的百分比 。

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2.2. 鋰和 VPA樣本 的Cp值分布
對於鋰 ，慢性治療的治療窗口在 0.5-0.8 mmol/L 之間 ，在急性期可增加到 1.2 mmol/L 。此外 ，研究者認為0.4-0.5 mmol/L的範圍接近最佳水平 ，低於0.4 mmol/L的被認為是亞治療性的 。其中31.52%的Cp值<0.4 mmol/L ，16.89%在0.41–0.5 mmol/L之間 ，42.49%在0.51–0.80 mmol/L之間 ，8.66%在0.81–1.20 mmol/L之間 ，0.44%在>1.20 mmol/L（圖2) 。來自精神病學部門的鋰樣品的分布相似 ，分別為33.29%<0.4 mmol/L，18.01%在0.41-0.5 mmol/L之間 ，41.38%在0.51-0.80 mmol/L之間 ，7.02%在0.81-1.20 mmol/L之間 ，0.30%為>1.20 mmol/L（圖2) 。由圖可見 ，大約42%的樣品在治療範圍內（0.5-0.8 mmol/L） ，  而其餘的則不在治療範圍內 ，超過30%的樣品低於0.4 mmol/L 。

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圖表2 鋰Cp（mmol/L）的分布 ，表示為占總人口的百分比（粉紅色）或僅占精神科單位的百分比（藍色） ，除以範圍（<0.4 ，0.41-0.50，0.51-0.80 ，0.81-1.20 ，>1.20） 。通過z檢驗在兩個人群中Cp樣本的分布沒有顯著差異 。


對於VPA治療窗口在 50-100 μg/mL 之間 ，高於 120 μg/mL 的 Cp 被評估為毒性 。此外，研究者認為40-50μg/mL的範圍接近最佳水平 ，並將Cp值<40μg/mL視為亞治療。總體而言 ，35.64%的VPA樣品<40 μg/mL ，16.65%在40–50 μg/mL之間 ，46.27%在50–100 μg/mL之間 ，1.29%在100–120 μg/mL之間 ，0.16%為大於120 μg/mL（圖3) 。來自精神病學單位的VPA樣本的分布相似 ，小於40 μg/ mL的為35.39% ，40-50 μg/mL之間為18.22% ，50–100 μg/mL之間為44.56% ，100–120 μg/mL之間為1.14% ，0.16%為>120 μg/mL（圖3) 。與鋰類似 ，幾乎 50% 的 VPA 樣品在治療範圍內（50-100 μg/mL） ，而其餘則不在治療範圍內 ，35% 低於 40 μg/mL 。毒性範圍內的值實際上不存在 。

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圖表3 VPA 的Cp值分布 ，占總人口的百分比（粉紅色）或僅精神科單位的百分比（藍色） 。數據分別顯示了2016年至2020年的所有五年數據 。z檢驗在兩個群體中Cp樣本的分布差異無統計學意義 。


2.3. 鋰和 VPA 的Cp值在不同年齡的分布

由於研究者沒有發現樣本總數與精神樣本之間存在任何特殊差異 ，因此研究者分析了患者年齡和Cp的分布 。
關於鋰Cp ，研究者觀察到治療範圍內的樣本百分比 ，在0.5-0.8 mmol/L和0.8-1.2 mmol/L之間 ，18歲以下的患者（48.15%和19.66%）明顯高於19-65歲的患者（42.57%和6.73%）（p = 0.024和<0.001 ，z檢驗）和66歲以上的患者（33.70%和7.78%）（p < 0.001 和 0.056 ，z 檢驗） 。同時，亞治療Cp（<0.4 mmol/L）在66歲以上患者（39.97%）和19-65歲患者（32.79%）中明顯更多 ，而在18歲以下的患者中 ，僅在18.80%的樣本中（p < 0.001 ，z檢驗）（圖4) 。在這三個不同隊列中 ，鋰中位數中 ，這種與年齡相關的差異也很明顯 ，其中18歲以下的患者為0.63（0.32）mmol/L ，19-65歲患者為0.50（0.30）mmol/L ，66歲以上的患者為0.47（0.31）mmol/L（p < 0.001 ， Kruskal-Wallis檢驗） 。該研究表明 ，與其他類別相比 ，青少年組的鋰Cp值在治療範圍內更多，而在老年組中最低 。

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圖表 4 鋰Cp值的分布 。Z 檢驗顯示 ，不同年齡組的Cp 分布比例存在統計學意義差異 ，特別是對於低於0.4 mmol/L 的樣本和 0.5-0.8 mmol/L 之間的樣品 。


VPA的分布情況與鋰有類似的趨勢 。在整個樣本中 ，18歲以下的患者中有66.14%處於治療範圍(50-100 μg/mL) ，而19-65歲的患者中隻有43.12%和66歲以上的患者中隻有28.67%的患者在該範圍內(p < 0.001, z檢驗)（圖5）

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圖表 5VPA Cp值的分布 。z-檢驗顯示 ，不同年齡組的Cp分布比例存在統計學上的顯著差異 ，特別是對於<40 μg/mL和50 μg/mL和100 μg/mL之間的樣品 。

同樣 ，與19-65歲的患者（37.86%）和18歲以下的青少年（18.38%）相比 ，66歲以上的老年患者（52.90%）亞治療水平（<40μg/mL）更常見（p <0.001 ，z檢驗） 。這三個不同隊列的VPA中值在18歲以下的患者中為60（17.95）μg/mL ，在19-65歲的患者中為46.7（25.00）μg/mL ，在66歲以上的患者中為38.5（31.20）μg/mL（p <0.001 ，Kruskal-Wallis檢驗） 。


2.4. 性別與鋰和 VPA的Cp值的分布的關係

在鋰和VPA表現出相似的分布 。女性中鋰的中位數濃度為0.52mmol/L（IQR 0.32毫摩爾/升） ，男性為0.51mmol/L（0.31mmol/L）（圖6) 。女性的VPA中位濃度為48.25 μg/mL（33.35 μg/mL） ，而男性為49.1 μg/mL（30.00 μg/mL） 。中值采用Kruskal-Wallis檢驗（圖6) 。

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圖表 6 鋰（mmol/L）和VPA（μg/mL）Cp值的分布 。男性（藍色） ，女性（粉紅色） 。在比例（z檢驗）上沒有發現差異 ，顯示高度相似性 。


2.5. 鋰和 VPA 亞治療 Cp 患者的多次給藥分析

由於大量樣本低於治療範圍 ，研究者決定詢問這些值在治療期間是否保持不變 ，或者是否為了達到治療窗口而對其進行了修改 。

通過分析精神科的患者樣本 ，研究者總共發現了198名患者 ，他們的鋰的用量從低於0.5 mmol/L開始一年內連續三次給藥 。這些患者的中位Cp從第一次給藥（0.33 mmol/L）到第二次給藥（0.45 mmol/L）顯著增加 ，但從第二次給藥到第三次給藥（0.47 mmol/L）的中位Cp增加較少（p < 0.001 ，Kruskal-Wallis試驗） 。然而 ，這種增加未達到大多數患者的治療窗口（圖7) 。

對VPA進行了類似的分析 ，尊龍凱時發現180例初始Cp值<50μg/mL的患者在一年內連續接受了三次給藥 。第一個劑量的中位VPA Cp為32.9μg/mL ，第二個劑量為43.75μg/mL ，第三個劑量為46.25μg/mL 。從第一個到第二個 ，VPA中位數水平的增加是顯著的 ，但從第二個到第三個沒有顯著增加（p < 0.001 ，Kruskal-Wallis檢驗）;且未達到治療範圍（圖7).

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圖表 7 從亞治療濃度開始 ，精神科患者（198）中鋰Cp（mmol/L）和VPA Cp（μg/mL）的中位數鋰Cp（mmol/L）和VPA Cp（μg/mL）的箱線圖 。


2.6. 聯合治療中鋰和 VPA Cp值的分布

該研究中有1118個樣品同時服用了鋰和VPA 。參考前麵的下限設定 ，在這些樣本中 ，隻有10.29%處於治療窗口 ，如果將鋰的下限修訂為0.4 mmol/L ，VPA修訂為40 μg/mL ，則為26.48% ，當這兩種藥物一起給藥時 ，這種方法可以被認為是合法的（圖8) 。散點圖顯示29.70%的樣品鋰含量低於0.4 mmol/L，且VPA含量低於40 μg/mL ，而2.95%的樣品鋰含量高於0.8 mmol/L ，且VPA高於100 μg/mL 。

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圖表 8 散點圖表示聯合治療中鋰Cp（mmol/L）和VPA Cp（μg/mL）的分布（1118例） 。藍色區域突出顯示了鋰 （0.5–0.8 mmol/L） 和 VPA （50–100 μg/mL） 治療範圍內的樣品 。另一個灰色區域顯示接近治療範圍的鋰（0.4-0.5 mmol/L）和VPA（40-50μg/mL）的值 。


04

討論




雖然在精神疾病臨床治療中 ，TDM是大力推薦的檢測手段 ，但是在實踐中實際應用比例不盡如人意 。有調查顯示 ，在鋰劑治療期間 ，30-40%的患者在12個月內未接受藥物血漿監測[13] 。
在本研究中也顯示 ，大約50%的鋰和VPA的Cp低於治療範圍 ，其中約32%的鋰低於0.4 mmol/L ，約35%的VPA低於40μg/mL ，這種方案的臨床療效迄今尚未得到證實 。而且 ，無論兩種藥物單獨使用 ，或者聯合使用 ，都有很高比例的患者一直是在亞治療CP狀態下 。造成這一現象的可能解釋是 ，臨床醫生更加注意避免副作用 ，特別是需要長期服用藥物的情況下 ，更傾向於保持低劑量 。
因此 ，有必要加強TDM的介入 ，以早期發現處於亞治療CP狀態的患者 ，改善臨床治療效果 。


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