5-氟尿嘧啶血藥濃度監測顯著提高晚期結直腸癌患者的臨床療效
發布日期 ：
2022-12-22
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化療是臨床上晚期結直腸癌患者的主要治療方式 ，以5-氟尿嘧啶(5-Fu)與亞葉酸鹽為基礎的聯合治療方案是目前臨床上最常用的化療方案［1］ 。臨床醫師計算5-Fu的給藥劑量通常是基於患者的體表麵積(mg/m2)  。Kaldate 等［2］研究表明 ，在轉移性結直腸癌患者中 ，基於5-Fu毒性和療效評價的最佳血藥濃度給藥時的藥時曲線下麵積(AUC)為25mg·h /L ，而臨床上公認最佳的5-Fu治療窗範圍為20～30mg·h /L 。




本研究擬通過對比分析5-Fu基於藥代動力學參數AUC給藥方式及基於傳統的體表麵積(BSA)給藥方式對晚期結直腸癌患者治療療效和毒性的影響 ，評價基於藥代動力學不同的劑量管理方式在臨床中的應用價值 ，進而根據藥理參數進行個體化給藥 ，以期達到個體化精準化療的效果 。





   


研究對象

收集2015年10月至2016年4月於江蘇省腫瘤醫院就診的74例晚期結直腸癌患者 ，男43例 ，女31例 ，年齡31～78 歲 ，中位年齡58歲 。患者均經臨床及病理組織學明確診斷為結直腸癌 ，且經影像學檢查及臨床診斷為Ⅳ期患者［3］ ，均有能評價療效的可測量病灶 。


納入標準:
(1) 美國東部腫瘤合作組(Eastern Cooperative Group ，ECOG) 評分≤2分 ，預計生存期＞3個月;
(2) 1年內無手術治療 ，4周內未接受放化療;
(3) 化療前各項常規檢查正常 ，雙氫嘧啶脫氫酶(DPD酶)代謝無異常;
(4)化療前未合並胃腸道疾病 。

排除標準:
(1) 患者因自身因素 ，無法接受化療;
(2) 處於妊娠期或哺乳期的患者;
(3) 無原發病灶的患者 。


其中 ，原發腫瘤部位為直腸36例 ，直腸乙狀結腸13例 ，結腸25例 。將患者隨機分為基於藥代動力學參數AUC方式給藥( 實驗組 ，n=37) 及基於傳統的體表麵積(BSA) 方式給藥(對照組 ，n=37) 兩組 ，兩組在年齡 、性別比例 、原發腫瘤部位 、及其他臨床參數等一般資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)  。見表1 。以含5-Fu為基礎雙周方案為一線治療方案，每4周為1周期 ， 接受2～6周期化療 。實驗組從第2周期開始 ，基於上一周期的藥物濃度檢測結果 ，同時根據文獻［4］進行給藥劑量的調整。


5-氟尿嘧啶血藥濃度監測顯著提高晚期結直腸癌患者的臨床療效

表 1 實驗組及對照組患者的臨床資料分析

5-氟尿嘧啶血藥濃度監測顯著提高晚期結直腸癌患者的臨床療效


   


結果與討論

5-Fu血藥濃度與藥代動力學參數AUC分布除去個別患者退組者(因患者治療後期依從性不高 ，部分患者未進行後續治療 ，對照組3例 ，實驗組3例) ，37例對照組在6個周期內共計23次落在治療窗(AUC: 20～30mg·h /L) 的患者比例為16.67%(23/138)  ，多數患者的5-Fu AUC值都低於治療窗範圍 。實驗組基於 BSA 給藥後 ，患者的5-Fu血藥濃度分布也比較分散 ，第1周期落在治療窗範圍內的患者比例為21.6%(8/37)  ，其變異係數(CV) 48.77% ，經過2～6周期的劑量調整後 ，到第6周期時比例提升到67.74%(23/34) ，其CV為22.75% 。兩組間差異有統計學意義(χ2=20.04 ，P＜0.01)  。對照組和實驗組6個周期內5-Fu血藥濃度分析結果見圖 1 。


5-氟尿嘧啶血藥濃度監測顯著提高晚期結直腸癌患者的臨床療效

注:A ，對照組多數患者的5-Fu AUC 值低於治療窗範圍 。B ，實驗組患者5-Fu血藥濃度落在治療窗範圍內的數量增加，且具有集中趨勢[5]。

圖 1 對照組和實驗組患者6個周期 5-Fu AUC 分布情況


5-Fu毒副反應與劑量調整的關係與對照組［70.3%( 26 /37) ］相比 ，實驗組毒副反應(≥3級) 發生率［32.4% (12/37)］差異有統計學意義(χ2=10.60 ，P＜0.01)  。進一步分析具體的毒副反應結果表明 ，腹瀉 、口腔黏膜炎等毒副反應的差異均有統計學意義(P均＜0.05)  ，而惡心 、嘔吐 、手足綜合征 、食欲下降 、體重下降 、白細胞減少等差異均無統計學意義(P均＞0.05)


5-氟尿嘧啶血藥濃度監測顯著提高晚期結直腸癌患者的臨床療效

對照組與實驗組毒副反應的關係［n(%)］


大量針對西方人群的臨床試驗［6-7］表明 ，5-Fu的藥理特性與臨床毒性以及療效具有明顯的統計學相關性 ，而體表麵積給藥劑量與療效及總生存期差異均無統計學意義 。這些臨床試驗表明 ，在結直腸癌治療領域中 ，通過對5-Fu常規血藥濃度監測 ，並根據每例患者的藥理表征進行個體化劑量調節 ，能夠實現降低毒性 ，增加治療效果的目的 。5-Fu的有效治療濃度範圍(治療窗) 非常窄 ，患者對藥物的代謝差異 ，能引起個體藥效學上的巨大差異 。因此 ，臨床迫切需要基於個體藥理差異對5-Fu進行血藥濃度監測及劑量調節［8］ 。


通過本研究結果對比可知 ，通過5-Fu血藥濃度檢測 ，及時調整患者的用藥劑量 ，可以使實驗組落在治療窗範圍內的患者比例明顯增加 ，表明通過藥代動力學進行5-Fu的劑量管理是一種臨床可行的操作 。改變用藥劑量可能會帶來化療毒副反應增加的風險 ，但是本研究結果表明 ，通過劑量調整使得患者達到設定的治療窗血藥濃度範圍 ，不僅治療的效果沒有降低 ，反而在整體的毒性控製更優於BSA給藥方式 。此外 ，本研究中以5-Fu為基礎的腸癌治療方案中 ，在引起白細胞減少症方麵差異無統計學意義(對照組為38.5% ，實驗組為33.3%)  ，這與國外文獻的報道的結論類似［9］ 。


本研究亦證實通過監測患者化療過程中的5-Fu血藥濃度 ，可以預估患者本次化療的毒副反應發生情況 ，盡早予以幹預 。由於檢測的是5-Fu在靜脈持續滴注過程中的血藥濃度 ，因此 ，可以根據及時的檢測報告來預判本次5-Fu後續持續滴注過程中的代謝情況 ，進而可以依據患者自身狀態及檢測結果適當的進行滴注持續時間的調整 ，以控製化療相關毒性反應或者提高化療的療效 。


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5-氟尿嘧啶血藥濃度監測顯著提高晚期結直腸癌患者的臨床療效


參考文獻 ：

［1］Lee JJ ，Beumer JH ，Chu E． Therapeutic drug monitoring of 5 fluorouracil［J］． Cancer Chemother Pharmacol ，2016 ，78( 3) : 447-464．
［2］Kaldate RR ，Haregewoin A ，Grier CE ，et al． Modeling the 5-fluorouracil area under the curve versus dose relationship to develop a pharmacokinetic dosing algorithm for colorectal cancer patients receiving FOLFOX6［J］． Oncologist ，2012 ，17( 3) : 296-302．
［3］Eisenhauer EA ，Therasse P ，Bogaerts J ，et al． New response evalsuation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline ( version 1． 1) ［J］． Eur J Cancer ，2009 ，45( 2) : 228-247．
［4］Wilhelm M ，Mueller L ，Miller MC ，et al． Prospective ，multicenter study of 5-Fluorouracil therapeutic drug monitoring in metastatic colorectal cancer treated in routine clinical practice［J］． Clin Colorectal Cancer ，2016 ，15( 4) : 381-388．
［5］張琰,武淵,張曉梅,李晟,仲悅嬌,關心,周欣,楊德良,嚴楓,沈波.血藥濃度評估不同劑量5-氟尿嘧啶化療的晚期結直腸癌患者的臨床療效[J].臨床檢驗誌,2018,36(11):876-878.DOI:10.13602/j.cnki.jcls.2018.11.20.
［6］Kunzmann V，Link K ，Miller MC ，et al． A prospective ，multi-center study of individualized ，pharmacokinetically ( PK) -guided dosing of 5-fluorouracil ( 5-Fu ) in metastatic colorectal cancer ( mCRC ) patients treated with weekly or biweekly 5-Fu /oxaliplatin containing regimens［J］． J Clin Oncol ，2015 ，33: 3542．
［7］Braiteh FS ，Salamone SJ ，Li Y ，et al．Pharmacokinetic ( PK) -guided optimization of 5-fluorouracil ( 5FU) exposure in colorectal cancer ( CRC) patients: U．S．-based clinical practices experience［J］． J Clin Oncol ，2014 ，32: 3574．
［8］Ploylearmsaeng SA ，Fuhr U ，Jetter A．How may anticancer chemotherapy with fluorouracil be individualised? ［J］．Clin Pharmacokinet，2006 ， 45( 6) : 567-592．
［9］Kline CL ，Schiccitano A ，Zhu J ，et al． Personalized dosing via pharmacokinetic monitoring of 5-fluorouracil might reduce toxicity in early- or late-stage colorectal cancer patients treated with infusional 5-fluorouracil-based chemotherapy regimens ［J］． Clin Colorectal Cancer ，2014 ，3( 2) : 119-126．



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